Amnesia: Rebirth è ambientato nello stesso universo narrativo di The Dark Descent, il primo capitolo della serie. Il giocatore non vestirà i panni di Daniel, ma quelli di Tasi Trianon, la nuova protagonista che vivrà un’avventura da incubo.
All’inizio delle sue peripezie, Tasi si risveglia nel cuore del deserto algerino. Come succede ai protagonisti degli altri capitoli, non è in grado di ricordare nulla di ciò che è successo e, quindi, di come sia finita lì e di quale sia stata la sorte dei compagni che erano insieme a lei.